Герпес - герпесвирусные инфекции

Описание вируса

Вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1, HSV-1) — один из самых распространенных представителей семейства герпесвирусов. Принадлежит к подсемейству Alphaherpesvirinae, имеет двухцепочечную ДНК и липидную оболочку. Вирус способен к репликации в различных тканях, но имеет особый тропизм к клеткам кожи, слизистых оболочек и нервной системы.

Происхождение

Вирус простого герпеса имеет древнюю историю. Эволюционные исследования показывают, что предки современных герпесвирусов появились более 200 миллионов лет назад. ВПГ-1 коэволюционировал с человеком и адаптировался к жизни в организме хозяина, развив способность к латентной персистенции.

Передача ВПГ-1 происходит преимущественно через прямой контакт с инфицированной слюной, секретами или поврежденной кожей. Наиболее часто заражение происходит в детском возрасте через бытовой контакт или поцелуи, из-за чего его также называют "оральным герпесом".

Симптомы

Симптоматика ВПГ-1 может варьировать от бессимптомного течения до выраженных проявлений:

• Продромальные симптомы: покалывание, зуд, жжение в месте будущих высыпаний за 1-2 дня до появления видимых проявлений
• Везикулярные высыпания (пузырьки с прозрачной жидкостью) преимущественно на губах, крыльях носа, слизистой рта
• Болезненность и отечность пораженных участков
• Возможны увеличение регионарных лимфатических узлов, общее недомогание, субфебрильная температура
• При тяжелых формах — герпетический стоматит, гингивостоматит, кератит, энцефалит

Продолжительность первичного эпизода обычно составляет 2-3 недели. Рецидивы, как правило, протекают легче и короче, длятся около 7-10 дней.

По данным ВОЗ, около 3,8 миллиардов человек в возрасте до 50 лет (64%) во всем мире инфицированы вирусом простого герпеса первого типа (ВПГ-1), который является основной причиной орального герпеса.

Патогенез

Патогенез ВПГ-1 включает несколько стадий:

1. Первичное инфицирование: Вирус проникает через микроповреждения кожи или слизистых, инфицируя эпителиальные клетки.
2. Репликация: В клетках эпителия происходит репликация вируса с последующим лизисом клеток и распространением на соседние ткани.
3. Миграция в нервную систему: ВПГ-1 проникает в нервные окончания и по аксонам перемещается в ганглии (чаще всего в тройничный ганглий).
4. Латентная фаза: В нейронах ганглиев вирус переходит в латентную форму, при которой геном вириона сохраняется в ядре клетки, но активная репликация отсутствует.
5. Реактивация: Под воздействием триггеров (стресс, УФ-излучение, переохлаждение, лихорадка, иммуносупрессия) происходит активация вируса с последующим антероградным транспортом по аксону к периферии, что приводит к рецидиву заболевания.

Диагностика

Диагностика ВПГ-1 может включать следующие методы:

• Клиническая диагностика на основании характерных проявлений
• Вирусологические методы: выделение вируса в культуре клеток
• ПЦР-диагностика: обнаружение ДНК вируса в образцах (соскобы, слюна, кровь)
• Серологические методы: определение IgM и IgG к ВПГ-1
• Тест Цанка: цитологическое исследование клеток из основания пузырьков

Дифференциальная диагностика проводится с импетиго, афтозным стоматитом, контактным дерматитом, инфекциями, вызванными вирусом Коксаки.

Лечение

Лечение ВПГ-1 направлено на подавление репликации вируса, облегчение симптомов и предотвращение осложнений:

1. Противовирусная терапия:
   • Ацикловир: 200-400 мг 5 раз в день, 5-10 дней при первичной инфекции; 400 мг 3 раза в день, 5 дней при рецидиве
   • Валацикловир: 1000 мг 2 раза в день, 7-10 дней при первичной инфекции; 500 мг 2 раза в день, 3-5 дней при рецидиве
   • Фамцикловир: 250 мг 3 раза в день, 7-10 дней при первичной инфекции; 1000 мг 2 раза в день, 1 день при рецидиве
2. Местная терапия:
   • Противовирусные мази: ацикловир 5%, пенцикловир 1%
   • Антисептики (для предотвращения вторичной инфекции)
3. Симптоматическая терапия:
   • Обезболивающие и противовоспалительные средства (ибупрофен, парацетамол)
   • Местные анестетики (бензокаин, лидокаин)
4. Супрессивная терапия при частых рецидивах (более 6 эпизодов в год):
   • Ацикловир 400 мг 2 раза в день
   • Валацикловир 500 мг 1 раз в день
   • Фамцикловир 250 мг 2 раза в день

Наиболее эффективно лечение, начатое в продромальный период или в первые 48 часов после появления высыпаний.

Описание вируса

Вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2, HSV-2) относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesvirinae. Как и ВПГ-1, он имеет двухцепочечную ДНК, заключенную в липидную оболочку. ВПГ-2 имеет около 70% гомологии генома с ВПГ-1, но обладает некоторыми уникальными антигенными свойствами.

Происхождение

ВПГ-2 эволюционно дивергировал от ВПГ-1 около 8-10 миллионов лет назад. Он приспособился к передаче преимущественно половым путем и инфицированию гениталий. Передача происходит при прямом контакте с пораженными участками кожи или слизистых оболочек, а также через генитальные или оральные секреты инфицированного человека.

Особенность ВПГ-2 заключается в том, что он может передаваться даже при отсутствии видимых проявлений инфекции ("бессимптомное вирусовыделение"), что значительно затрудняет его контроль.

Симптомы

Клиническая картина ВПГ-2 может включать:

• Первичный эпизод: болезненные пузырьковые высыпания на гениталиях и в перианальной области, которые затем вскрываются с образованием язвочек
• Покалывание, зуд или жжение в области гениталий за 1-2 дня до появления высыпаний
• Болезненность и отек в области поражения
• Увеличение паховых лимфатических узлов
• Дизурические расстройства (болезненное мочеиспускание)
• Системные проявления: лихорадка, миалгия, головная боль, общая слабость

Первичный эпизод обычно длится 2-4 недели и протекает тяжелее, чем рецидивы. При рецидивах симптомы менее выражены, часто ограничиваются локальными проявлениями на гениталиях с меньшим количеством высыпаний.

Согласно данным ВОЗ, около 520 миллионов человек в возрасте от 15 до 49 лет (13% мирового населения) инфицированы ВПГ-2. Женщины заражаются в два раза чаще, чем мужчины, из-за анатомических особенностей.

Патогенез

Патогенез ВПГ-2 сходен с ВПГ-1, но имеет некоторые особенности:

1. Первичное инфицирование: Вирус проникает через микротравмы слизистых оболочек гениталий или перианальной области.
2. Репликация в эпителиальных клетках с последующим их лизисом и распространением на соседние клетки.
3. Проникновение в нервные окончания с ретроградным транспортом в крестцовые ганглии.
4. Латентная инфекция в сенсорных ганглиях, где вирусный геном сохраняется в виде эписомы.
5. Периодическая реактивация под влиянием различных факторов с антероградным транспортом вирусных частиц в эпителий и возникновением рецидива.

ВПГ-2 имеет особый тропизм к нейронам крестцовых ганглиев, что обуславливает характерную локализацию высыпаний при рецидивах. Особенно важно отметить, что ВПГ-2 повышает риск инфицирования и передачи ВИЧ примерно в 3 раза.

Диагностика

Диагностика ВПГ-2 инфекции включает:

• Клиническая диагностика на основании характерных симптомов
• ПЦР-диагностика — выявление ДНК вируса в соскобах из эрозий или в секрете гениталий (наиболее чувствительный метод)
• Вирусологический метод — выделение вируса в культуре клеток
• Серологические методы:
  • Обнаружение IgM (маркер первичной инфекции)
  • Обнаружение IgG (маркер как первичной, так и латентной инфекции)
  • Типоспецифические серологические тесты для дифференциации антител к ВПГ-1 и ВПГ-2
• Цитологические методы (тест Цанка) — выявление многоядерных гигантских клеток

Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями, проявляющимися поражением гениталий: сифилис, мягкий шанкр, паховая гранулема, везикулезные дерматозы, кандидоз, эрозивный баланит/баланопостит.

Лечение

Лечение генитального герпеса включает использование противовирусных препаратов, симптоматическую терапию и профилактику рецидивов:

1. Противовирусная терапия первичного эпизода:
   • Ацикловир 400 мг перорально 3 раза в день в течение 7-10 дней
   • Валацикловир 1000 мг перорально 2 раза в день в течение 7-10 дней
   • Фамцикловир 250 мг перорально 3 раза в день в течение 7-10 дней
2. Лечение рецидивов:
   • Ацикловир 800 мг перорально 3 раза в день в течение 2 дней или 400 мг 3 раза в день в течение 5 дней
   • Валацикловир 500 мг перорально 2 раза в день в течение 3-5 дней
   • Фамцикловир 1000 мг перорально 2 раза в день в течение 1 дня или 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней
3. Супрессивная терапия (при частых рецидивах, более 6 эпизодов в год):
   • Ацикловир 400 мг перорально 2 раза в день
   • Валацикловир 500 мг перорально 1 раз в день
   • Фамцикловир 250 мг перорально 2 раза в день
4. Местная терапия:
   • Обработка высыпаний антисептиками
   • Местные анестетики для уменьшения боли
   • Теплые ванночки с антисептиками

Эффективность лечения во многом зависит от его своевременного начала. Оптимально начинать терапию в продромальном периоде или в первые 24-48 часов после появления высыпаний.

Описание вируса

Вирус герпеса 3 типа, также известный как вирус варицелла-зостер (VZV) или Human herpesvirus 3 (HHV-3), относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesvirinae. Это ДНК-содержащий вирус с икосаэдрической структурой капсида и липидной оболочкой. Данный вирус вызывает два клинически различных заболевания: ветряную оспу (varicella) при первичной инфекции и опоясывающий лишай (herpes zoster) при реактивации.

Происхождение

Вирус варицелла-зостер является исключительно человеческим патогеном и не имеет известных животных резервуаров. Он эволюционно родственен другим альфагерпесвирусам, таким как вирусы простого герпеса 1 и 2 типов.

Передача вируса происходит воздушно-капельным путем через респираторные секреты инфицированных людей, а также при прямом контакте с жидкостью из везикул при ветряной оспе или опоясывающем лишае. Вирус высококонтагиозен, особенно в форме ветряной оспы.

Симптомы

Ветряная оспа (первичная инфекция):

• Инкубационный период 10-21 день
• Продромальные симптомы: субфебрильная температура, недомогание, головная боль
• Характерная сыпь: макулопапулезные элементы, быстро превращающиеся в везикулы, затем в пустулы и корочки
• Высыпания возникают волнообразно, располагаются центростремительно (больше на туловище, чем на конечностях)
• Зуд различной интенсивности
• Продолжительность заболевания 7-10 дней

Опоясывающий лишай (реактивация):

• Продромальные симптомы: боль, жжение, покалывание, зуд в области иннервации пораженного нерва за 1-5 дней до высыпаний
• Односторонние везикулярные высыпания, располагающиеся по ходу дерматома (часто межреберные или тройничный нерв)
• Выраженная невралгическая боль
• Возможны системные проявления: субфебрильная температура, недомогание
• Продолжительность заболевания 2-4 недели

Опоясывающий лишай развивается примерно у 30% людей, ранее перенесших ветряную оспу. Риск значительно увеличивается с возрастом и у лиц с иммунодефицитными состояниями.

Патогенез

Патогенез варицелла-зостер инфекции имеет две фазы:

1. Первичная инфекция (ветряная оспа):
   • Вирус проникает в организм через дыхательные пути
   • Первичная репликация происходит в эпителии дыхательных путей
   • Распространение в региональные лимфатические узлы и первичная виремия
   • Репликация в клетках ретикулоэндотелиальной системы
   • Вторичная виремия с инфицированием кожи и появлением характерной сыпи
2. Латентная инфекция и реактивация (опоясывающий лишай):
   • Во время первичной инфекции вирус проникает в чувствительные нервные окончания в коже
   • Ретроградный аксональный транспорт в сенсорные нервные ганглии (чаще всего спинальные или тройничного нерва)
   • Установление латентной инфекции в нейронах ганглиев
   • При снижении клеточного иммунитета происходит реактивация вируса с антероградным транспортом к коже по сенсорным нервным волокнам
   • Появление высыпаний в зоне иннервации соответствующего дерматома

Особенность патогенеза опоясывающего лишая — поражение не только кожи, но и нервной ткани, что объясняет выраженный болевой синдром и возможность развития постгерпетической невралгии.

Диагностика

Диагностика варицелла-зостер инфекции включает:

• Клиническая диагностика на основании характерных симптомов (часто достаточно для постановки диагноза)
• Лабораторные методы:
  • ПЦР - обнаружение ДНК вируса в образцах из везикул или соскобов кожи (высокочувствительный и специфичный метод)
  • Выделение вируса в культуре клеток
  • Иммунофлуоресцентное исследование содержимого везикул
  • Цитологическое исследование - обнаружение многоядерных гигантских клеток и внутриядерных включений (тельца Липшютца)
• Серологические методы:
  • Определение IgM и IgG к VZV (менее информативно при опоясывающем лишае из-за наличия антител после перенесенной ветряной оспы)

Дифференциальный диагноз для ветряной оспы проводится с корью, краснухой, скарлатиной, аллергическими высыпаниями. Для опоясывающего лишая - с контактным дерматитом, простым герпесом, опоясывающим лишаеподобными состояниями (herpes zoster-like).

Лечение

Лечение варицелла-зостер инфекции зависит от формы заболевания, возраста пациента и наличия осложнений:

1. Лечение ветряной оспы:
   • У детей без осложнений обычно достаточно симптоматического лечения
   • Противовирусная терапия показана при тяжелом течении, осложнениях или у лиц с иммунодефицитом:
     • Ацикловир 800 мг 5 раз в день в течение 7-10 дней
     • Валацикловир 1000 мг 3 раза в день в течение 7 дней
     • Фамцикловир 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней
   • Симптоматическая терапия:
     • Антигистаминные препараты (для уменьшения зуда)
     • Жаропонижающие средства (при лихорадке)
     • Местные антисептики для обработки высыпаний
2. Лечение опоясывающего лишая:
   • Противовирусная терапия (наиболее эффективна при начале в первые 72 часа от появления сыпи):
     • Ацикловир 800 мг 5 раз в день в течение 7-10 дней
     • Валацикловир 1000 мг 3 раза в день в течение 7 дней
     • Фамцикловир 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней
   • Обезболивание:
     • НПВС (ибупрофен, напроксен)
     • При выраженной боли - наркотические анальгетики
     • Адъювантные анальгетики (антидепрессанты, антиконвульсанты) при невропатической боли
   • Местное лечение: антисептические и подсушивающие средства
   • Профилактика и лечение постгерпетической невралгии:
     • Габапентин или прегабалин
     • Амитриптилин
     • Лидокаиновые пластыри
     • Капсаицинсодержащие средства
3. Профилактика:
   • Вакцина против ветряной оспы для детей
   • Вакцина против опоясывающего лишая для лиц старше 50 лет
   • Пассивная иммунизация (иммуноглобулин) после контакта для лиц из группы риска

Описание вируса

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV, Human herpesvirus 4, HHV-4) — ДНК-содержащий вирус из семейства Herpesviridae, подсемейства Gammaherpesvirinae. Вирус был открыт в 1964 году Майклом Энтони Эпштейном и Ивонной Барр при изучении клеток лимфомы Беркитта. ВЭБ имеет двухцепочечную ДНК, окруженную капсидом и липидной оболочкой.

Вирус обладает тропизмом к В-лимфоцитам и эпителиальным клеткам носоглотки, а также может инфицировать Т-лимфоциты и NK-клетки.

Происхождение

Вирус Эпштейна-Барр является одним из самых распространенных вирусов человека. По разным данным, к взрослому возрасту более 90% населения Земли имеют антитела к этому вирусу, что свидетельствует о перенесенной инфекции.

Основной путь передачи ВЭБ — через слюну, что дало ему неофициальное название "болезнь поцелуев". Вирус также может передаваться при тесном контакте с инфицированным человеком, через совместное использование посуды, зубных щеток и других предметов. Возможна передача через кровь и при трансплантации органов.

Симптомы

Клинические проявления инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, разнообразны и зависят от возраста и иммунного статуса пациента:

• Инфекционный мононуклеоз: наиболее известная клиническая форма ВЭБ-инфекции, характеризующаяся:
  • Лихорадкой до 38-40°C в течение 1-3 недель
  • Фарингитом/тонзиллитом с выраженными налетами на миндалинах
  • Генерализованной лимфаденопатией (особенно шейные и заднешейные лимфоузлы)
  • Гепатоспленомегалией
  • Возможна макулопапулезная сыпь (особенно при приеме ампициллина)
  • Выраженной общей слабостью, утомляемостью
  • Характерными гематологическими изменениями: лимфоцитоз с атипичными мононуклеарами
• Хроническая активная ВЭБ-инфекция: длительно персистирующие или рецидивирующие симптомы, сходные с инфекционным мононуклеозом, но менее выраженные
• Синдром хронической усталости: связь с ВЭБ остается предметом дискуссий, но характеризуется:
  • Выраженной утомляемостью, не исчезающей после отдыха
  • Снижением работоспособности на 50% и более
  • Нарушениями сна
  • Миалгиями и артралгиями
  • Когнитивными расстройствами
• ВЭБ-ассоциированные онкологические заболевания:
  • Лимфома Беркитта
  • Лимфома Ходжкина
  • Назофарингеальная карцинома
  • Некоторые формы лимфопролиферативных заболеваний

У детей младшего возраста первичная ВЭБ-инфекция часто протекает бессимптомно или с минимальными проявлениями. В подростковом и молодом возрасте чаще развивается типичная картина инфекционного мононуклеоза.

Патогенез

Патогенез ВЭБ-инфекции включает несколько стадий:

1. Первичная инфекция:
   • Вирус проникает через эпителий слизистой оболочки ротоглотки
   • Репликация в эпителиальных клетках и инфицирование циркулирующих В-лимфоцитов через CD21-рецептор
   • Распространение инфицированных В-лимфоцитов в лимфоидную ткань
   • Пролиферация инфицированных В-клеток, что приводит к расширению популяции В-лимфоцитов и увеличению лимфоидных органов
2. Иммунный ответ:
   • Активация цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, которые распознают инфицированные В-клетки
   • Массивная пролиферация CD8+ Т-клеток, что приводит к характерной лимфоцитозу и появлению атипичных мононуклеаров в периферической крови
   • Продукция цитокинов (интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухолей), обуславливающих клинические проявления
3. Латентная инфекция:
   • ВЭБ устанавливает латентную инфекцию в памяти В-клеток
   • В латентном состоянии экспрессируется ограниченный набор вирусных генов, что позволяет вирусу избегать иммунного распознавания
   • Периодическая реактивация с продукцией вирусных частиц и возможным инфицированием новых клеток
4. Онкогенез:
   • ВЭБ экспрессирует онкогенные белки (LMP1, LMP2, EBNA-1), которые могут способствовать трансформации клеток
   • Хроническая антигенная стимуляция может приводить к генетическим нарушениям в В-клетках
   • Комбинация вирусного воздействия, генетической предрасположенности и других факторов может приводить к развитию онкологических заболеваний

Диагностика

Диагностика ВЭБ-инфекции включает комбинацию клинических, лабораторных и инструментальных методов:

• Общий анализ крови: характерны лейкоцитоз с относительным лимфоцитозом, наличие атипичных мононуклеаров (>10%)
• Биохимический анализ крови: возможно повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ)
• Серологические исследования:
  • Антитела к капсидному антигену (VCA):
    • IgM анти-VCA: маркер острой инфекции
    • IgG анти-VCA: появляются в острую фазу и сохраняются пожизненно
  • Антитела к раннему антигену (EA):
    • IgG анти-EA: маркер активной репликации вируса
  • Антитела к ядерному антигену (EBNA):
    • IgG анти-EBNA: появляются через 2-4 месяца после инфицирования и сохраняются пожизненно
• Молекулярно-генетические методы:
  • ПЦР: определение ДНК ВЭБ в крови, слюне, тканях
  • Количественная ПЦР: оценка вирусной нагрузки (количества копий вируса в крови)
• Инструментальные методы:
  • УЗИ органов брюшной полости: оценка размеров печени и селезенки
  • Гистологическое исследование: при необходимости биопсия лимфоузлов или других тканей

Интерпретация результатов серологических тестов:

Лечение

Лечение ВЭБ-инфекции зависит от клинической формы и тяжести заболевания:

1. Инфекционный мононуклеоз:
   • Симптоматическая терапия:
     • Постельный режим в острый период
     • Жаропонижающие (парацетамол, ибупрофен) при температуре выше 38,5°C
     • Обильное питье
     • Полоскание горла антисептическими растворами
   • Противовирусная терапия:
     • Эффективность ацикловира и других противогерпетических препаратов в отношении ВЭБ ограничена
     • Могут назначаться при тяжелых формах или иммунодефицитных состояниях
   • Глюкокортикостероиды:
     • Показаны при тяжелых формах с выраженной интоксикацией, значительной лимфаденопатией, тонзиллярной гипертрофией с угрозой обструкции дыхательных путей
     • Преднизолон 0,5-1 мг/кг/сут в течение 5-7 дней с последующим снижением дозы
   • Ограничения физической активности и исключение контактных видов спорта на 4-6 недель из-за риска разрыва селезенки
2. Хроническая активная ВЭБ-инфекция:
   • Противовирусные препараты (валацикловир, фамцикловир)
   • Иммуномодуляторы (интерфероны, индукторы интерферона)
   • Симптоматическая терапия
3. Тяжелые формы у иммунокомпрометированных пациентов:
   • Внутривенные иммуноглобулины
   • Ритуксимаб (анти-CD20 моноклональные антитела) для уменьшения популяции В-лимфоцитов
   • В тяжелых случаях – химиотерапия
4. Синдром хронической усталости, ассоциированный с ВЭБ:
   • Когнитивно-поведенческая терапия
   • Дозированная физическая нагрузка
   • Антидепрессанты при сопутствующей депрессии
   • Симптоматическое лечение
5. ВЭБ-ассоциированные онкологические заболевания:
   • Лечение в соответствии с протоколами для конкретного заболевания (химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия)

Важно отметить, что в настоящее время не существует вакцины против ВЭБ, хотя работы по ее созданию активно ведутся.

Описание вируса

Цитомегаловирус (ЦМВ, CMV, Human herpesvirus 5, HHV-5) — это ДНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae. Название вируса происходит от характерного цитопатического эффекта, который он вызывает в инфицированных клетках: они увеличиваются в размерах (цитомегалия) и содержат крупные внутриядерные включения, придающие клетке вид "совиного глаза".

ЦМВ имеет самый большой геном среди всех герпесвирусов человека, кодирующий более 200 белков. Это обеспечивает вирусу сложные механизмы взаимодействия с иммунной системой хозяина и способность к латентной персистенции.

Происхождение

Цитомегаловирус имеет исключительно человеческое происхождение и является распространенным патогеном. Серопозитивность (наличие антител к ЦМВ) в разных популяциях варьирует от 40% до 100%, увеличиваясь с возрастом и в регионах с низким социально-экономическим уровнем.

Передача ЦМВ происходит несколькими путями:

• Через биологические жидкости (слюну, мочу, слезы, сперму, вагинальный секрет, грудное молоко)
• Вертикально от матери к плоду (трансплацентарно)
• Интранатально (при прохождении через родовые пути)
• При переливании крови и трансплантации органов
• Половым путем

Симптомы

Клинические проявления ЦМВ-инфекции разнообразны и зависят от состояния иммунной системы и пути заражения:

• У иммунокомпетентных лиц:
  • Бессимптомное носительство (у большинства инфицированных)
  • ЦМВ-мононуклеоз: лихорадка, общее недомогание, миалгии, лимфаденопатия, умеренная гепатоспленомегалия, атипичные мононуклеары в крови (сходен с инфекционным мононуклеозом, вызванным ВЭБ, но без выраженного тонзиллита)
• У иммунокомпрометированных пациентов:
  • ЦМВ-пневмония: кашель, одышка, гипоксемия
  • ЦМВ-колит: диарея, боли в животе, кровотечение из ЖКТ
  • ЦМВ-ретинит: нарушение зрения, вплоть до слепоты
  • ЦМВ-энцефалит: изменение сознания, судороги, очаговая неврологическая симптоматика
  • ЦМВ-гепатит: повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха
  • Поражение других органов: поджелудочной железы, почек, надпочечников
  • Диссеминированная инфекция с мультиорганным поражением
• Врожденная ЦМВ-инфекция:
  • Клинически выраженная форма (10-15% случаев): задержка внутриутробного развития, микроцефалия, хориоретинит, гепатоспленомегалия, желтуха, петехиальная сыпь, тромбоцитопения, пневмония, нейросенсорная тугоухость, повреждения ЦНС
  • Субклиническая форма (85-90% случаев): без явных симптомов при рождении, но с возможным отсроченным развитием нейросенсорной тугоухости, задержки психомоторного и речевого развития

Врожденная ЦМВ-инфекция является ведущей инфекционной причиной врожденных пороков развития в развитых странах, затрагивая около 0,5-2% всех новорожденных. Среди них у 10-15% развиваются выраженные клинические проявления.

Патогенез

Патогенез ЦМВ-инфекции включает следующие основные стадии:

1. Первичная инфекция:
   • Проникновение вируса через слизистые оболочки дыхательных путей, ЖКТ или урогенитального тракта
   • Инфицирование эпителиальных клеток и моноцитов
   • Виремия с диссеминацией вируса в различные органы
   • Репликация вируса в клетках-мишенях: эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, нейронах и др.
2. Иммунный ответ:
   • Активация клеточного (CD8+ T-лимфоциты) и гуморального (антитела) иммунного ответа
   • Ограничение репликации вируса иммунной системой, но не полная элиминация
3. Латентная инфекция:
   • Установление латентной инфекции в клетках моноцитарно-макрофагального ряда, в клетках костного мозга, эндотелиальных клетках и, возможно, других типах клеток
   • Ограниченная экспрессия вирусных генов, отсутствие продукции полноценных вирусных частиц
4. Реактивация:
   • При ослаблении иммунитета происходит реактивация латентной инфекции
   • Репликация вируса с продукцией вирионов
   • Виремия и инфицирование различных органов
5. Иммунопатологические механизмы:
   • Прямое цитопатическое действие вируса на инфицированные клетки
   • Иммунопатологические процессы, связанные с воспалительным ответом на вирусную инфекцию
   • Возможное развитие аутоиммунных реакций

ЦМВ обладает множеством механизмов иммунной эвазии (уклонения от иммунного ответа), включая:

• Снижение экспрессии молекул MHC класса I и II
• Ингибирование презентации антигенов
• Модуляция продукции цитокинов
• Экспрессию вирусных гомологов клеточных цитокинов и рецепторов цитокинов
• Ингибирование апоптоза инфицированных клеток

Диагностика

Диагностика ЦМВ-инфекции включает различные методы в зависимости от клинической ситуации:

• Серологические методы:
  • Определение IgM и IgG антител к ЦМВ
  • Определение авидности IgG антител (для дифференциации первичной инфекции от реактивации)
• Молекулярные методы:
  • Качественная ПЦР: обнаружение ДНК ЦМВ в различных клинических образцах (кровь, моча, слюна, ликвор, биоптаты тканей)
  • Количественная ПЦР: определение вирусной нагрузки (особенно важно для мониторинга пациентов с иммуносупрессией)
• Вирусологические методы:
  • Выделение вируса в культуре клеток (длительный метод, редко используемый в рутинной практике)
  • Метод ускоренной культуры с определением раннего антигена (shell-vial культура)
• Цитологические и гистологические методы:
  • Обнаружение характерных цитомегалических клеток с внутриядерными включениями в исследуемых материалах
  • Иммуногистохимическое выявление вирусных антигенов в тканях
• Определение pp65-антигенемии: выявление вирусного фосфопротеина pp65 в лейкоцитах периферической крови методом иммунофлуоресценции
• Функциональные тесты:
  • Определение ЦМВ-специфичных CD8+ T-лимфоцитов
  • ELISpot-анализ для оценки клеточного иммунного ответа против ЦМВ

Особенности диагностики в различных клинических ситуациях:

Лечение

Подходы к лечению ЦМВ-инфекции зависят от клинической формы и состояния пациента:

1. Первичная инфекция у иммунокомпетентных лиц:
   • Обычно не требует специфического лечения
   • Симптоматическая терапия: жаропонижающие, анальгетики, обильное питье
   • Избегание физических нагрузок в острый период
2. ЦМВ-инфекция у иммунокомпрометированных пациентов:
   • Противовирусные препараты:
     • Ганцикловир: 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день в течение 2-3 недель, затем поддерживающая терапия
     • Валганцикловир (пероральная форма ганцикловира): 900 мг 2 раза в день в течение 21 дня, затем 900 мг 1 раз в день
     • Фоскарнет: 60 мг/кг внутривенно каждые 8 часов или 90 мг/кг каждые 12 часов в течение 2-3 недель (при резистентности к ганцикловиру)
     • Цидофовир: 5 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю в течение 2 недель, затем каждые 2 недели (при мультирезистентной инфекции)
   • Мониторинг вирусной нагрузки для оценки эффективности терапии
   • Лечение поражений отдельных органов:
     • ЦМВ-ретинит: интравитреальное введение ганцикловира или фоскарнета в сочетании с системной терапией
     • ЦМВ-колит: системная противовирусная терапия
     • ЦМВ-пневмония: системная противовирусная терапия, возможно в сочетании с иммуноглобулинами
3. Врожденная ЦМВ-инфекция:
   • Антивирусная терапия валганцикловиром при симптоматической инфекции: 16 мг/кг 2 раза в день в течение 6 месяцев
   • Мониторинг и коррекция нейросенсорных нарушений (слух, зрение)
   • Симптоматическое лечение проявлений (гепатит, тромбоцитопения и др.)
   • Длительное наблюдение для выявления отсроченных последствий
4. Профилактика ЦМВ-инфекции:
   • У реципиентов трансплантатов и других иммунокомпрометированных пациентов:
     • Универсальная профилактика: валганцикловир 900 мг 1 раз в день в течение 3-6 месяцев
     • Превентивная терапия: регулярный мониторинг ДНК ЦМВ и начало лечения при выявлении виремии
   • Использование лейкоцитарных фильтров при переливании крови и компонентов
   • При беременности: соблюдение гигиенических мер для предотвращения первичной инфекции

Следует отметить, что основные противовирусные препараты, используемые для лечения ЦМВ-инфекции (ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир), имеют значительные побочные эффекты, включая миелосупрессию, нефротоксичность, электролитные нарушения, что требует тщательного мониторинга пациентов во время терапии.

Описание вируса

Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6, HHV-6) — это ДНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Roseolovirus. Он был впервые выделен в 1986 году из культуры лимфоцитов периферической крови пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и ВИЧ-инфекцией.

Выделяют два основных варианта ВГЧ-6:

• ВГЧ-6A: менее изучен, чаще обнаруживается у иммунокомпрометированных пациентов, ассоциирован с некоторыми неврологическими заболеваниями
• ВГЧ-6B: основной возбудитель детской экзантемы (внезапной экзантемы, розеолы, псевдокраснухи), шестой болезни

ВГЧ-6 обладает тропизмом к CD4+ Т-лимфоцитам, а также может инфицировать моноциты, макрофаги, натуральные киллеры, клетки глии и астроциты.

Происхождение

ВГЧ-6 имеет широкое распространение в человеческой популяции. К 2-летнему возрасту около 90% детей инфицируются этим вирусом. Высокая распространенность инфекции наблюдается во всех географических регионах.

Передача ВГЧ-6 происходит преимущественно через слюну. Возможна также вертикальная передача от матери к ребенку, как трансплацентарно, так и через грудное молоко. Редко встречается передача через трансплантацию органов и переливание крови.

Уникальной особенностью ВГЧ-6 является его способность интегрироваться в теломерную область хромосом человека, приводя к врожденной, хромосомно-интегрированной форме ВГЧ-6 (ciHHV-6), которая наблюдается примерно у 1% населения и передается по наследству.

Симптомы

Клинические проявления ВГЧ-6 инфекции различаются в зависимости от возраста, иммунного статуса пациента и варианта вируса:

• Внезапная экзантема (шестая болезнь, розеола):
  • Классическое проявление первичной инфекции ВГЧ-6B у детей в возрасте 6-24 месяцев
  • Высокая лихорадка (до 39-40°C) в течение 3-5 дней без других симптомов
  • После снижения температуры появление макулопапулезной сыпи на туловище, распространяющейся на шею и конечности
  • Сыпь держится 1-3 дня и исчезает без последствий
  • Возможны лимфаденопатия, раздражительность, отит
• Фебрильные судороги:
  • ВГЧ-6 является одной из основных причин фебрильных судорог у детей раннего возраста
  • Судороги могут быть как простыми, так и комплексными, иногда приводя к эпилептическому статусу
• У иммунокомпрометированных пациентов:
  • Энцефалит, менингоэнцефалит
  • Пневмония
  • Гепатит
  • Костно-мозговая супрессия
  • Реакция "трансплантат против хозяина" у реципиентов костного мозга
  • Отторжение трансплантата
• Неврологические заболевания, ассоциированные с ВГЧ-6:
  • Рассеянный склероз (предполагаемая связь)
  • Синдром хронической усталости (предполагаемая связь)
  • Лимбический энцефалит (особенно после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток)
  • Височная эпилепсия
• Другие возможные проявления:
  • Гепатит
  • Синдром Дресслера (миоперикардит)
  • Миокардит
  • Тромбоцитопеническая пурпура
  • Синдром Гийена-Барре

У большинства иммунокомпетентных лиц первичная инфекция ВГЧ-6 протекает бессимптомно или проявляется неспецифическими симптомами, напоминающими ОРВИ.

Патогенез

Патогенез ВГЧ-6 инфекции включает несколько стадий:

1. Первичная инфекция:
   • Проникновение вируса через слизистые оболочки дыхательных путей или ротовой полости
   • Репликация в лимфоидной ткани миндалин и слизистых оболочках
   • Инфицирование CD4+ T-лимфоцитов через рецептор CD46 (для ВГЧ-6А) или CD134 (для ВГЧ-6B)
   • Виремия с распространением в различные органы, включая печень, легкие, почки, лимфоузлы
2. Иммунопатогенез:
   • Прямое цитопатическое действие на CD4+ T-лимфоциты
   • Индукция апоптоза инфицированных и неинфицированных клеток
   • Нарушение функции натуральных киллеров
   • Модуляция продукции цитокинов: увеличение IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8
   • Транзиторная иммуносупрессия с повышенной восприимчивостью к другим инфекциям
3. Латентная инфекция:
   • Установление латентной инфекции в моноцитах, макрофагах, костном мозге, лимфоидных органах
   • Персистенция вирусного генома в клетках-мишенях без активной репликации
4. Реактивация:
   • При иммуносупрессии (ВИЧ-инфекция, трансплантация органов, химиотерапия)
   • Восстановление активной репликации вируса
   • Возможное развитие клинически значимых проявлений
5. Нейропатогенез:
   • Проникновение в ЦНС гематогенным путем
   • Инфицирование астроцитов, микроглии, олигодендроцитов
   • Непосредственное повреждение нервных клеток
   • Потенциальная роль в демиелинизации при рассеянном склерозе
6. Хромосомная интеграция:
   • Интеграция полного генома ВГЧ-6 в теломерные области хромосом (чаще всего 17p13.3, 18q23, 22q13)
   • Вертикальная передача интегрированного вируса по менделевскому типу
   • Возможная реактивация интегрированного вируса в особых условиях

Диагностика

Диагностика ВГЧ-6 инфекции включает комплекс методов:

• Серологические методы:
  • Определение IgM и IgG антител к ВГЧ-6
  • IgM появляются через 5-7 дней после начала заболевания и сохраняются 1-2 месяца
  • IgG появляются на 7-10 день и остаются пожизненно
• Молекулярно-генетические методы:
  • Качественная ПЦР - обнаружение ДНК ВГЧ-6 в различных клинических образцах (кровь, плазма, спинномозговая жидкость, слюна, биоптаты тканей)
  • Количественная ПЦР - определение вирусной нагрузки, что важно для дифференциации латентной инфекции от активной репликации
  • Дифференциальная ПЦР для различения ВГЧ-6A и ВГЧ-6B
• Выявление хромосомно-интегрированного ВГЧ-6 (ciHHV-6):
  • Количественная ПЦР с определением вирусной нагрузки >1 копии/клетку
  • FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) для обнаружения интеграции вируса в хромосомы
  • Обнаружение ДНК ВГЧ-6 в волосяных фолликулах или ногтях (ткани, не содержащие лейкоцитов)
• Вирусологические методы:
  • Выделение вируса в культуре клеток (трудоемкий метод, редко используемый в рутинной практике)
  • Определение антигенов вируса методом иммунофлуоресценции
• Гистологические методы:
  • Иммуногистохимическое обнаружение вирусных антигенов в тканевых образцах
  • Обнаружение характерных внутриядерных включений

Интерпретация результатов диагностики ВГЧ-6 часто представляет сложности из-за широкой распространенности вируса в популяции, наличия латентной инфекции и возможности хромосомной интеграции. Для подтверждения активной инфекции необходимо сочетание клинических данных и лабораторных исследований.

Особенно важно дифференцировать хромосомно-интегрированный ВГЧ-6 (ciHHV-6) от активной инфекции, так как в первом случае высокая вирусная нагрузка может определяться постоянно без признаков активного заболевания.

Лечение

Подходы к лечению ВГЧ-6 инфекции зависят от клинической формы и состояния пациента:

1. Внезапная экзантема у иммунокомпетентных детей:
   • Обычно не требует специфического лечения, так как является самоограничивающимся заболеванием
   • Симптоматическая терапия:
     • Жаропонижающие средства (парацетамол, ибупрофен) при высокой лихорадке
     • Обильное питье для предотвращения обезвоживания
     • Антигистаминные препараты при выраженном зуде
2. Фебрильные судороги:
   • Купирование судорог (диазепам, мидазолам)
   • Контроль лихорадки
   • В большинстве случаев не требуется длительной противосудорожной терапии
3. ВГЧ-6 инфекция у иммунокомпрометированных пациентов:
   • Противовирусные препараты:
     • Ганцикловир: 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день в течение 2-3 недель
     • Фоскарнет: 60 мг/кг внутривенно каждые 8 часов или 90 мг/кг каждые 12 часов в течение 2-3 недель
     • Цидофовир: 5 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю в течение 2 недель, затем каждые 2 недели
   • Выбор препарата зависит от клинической ситуации и потенциальных побочных эффектов
   • Мониторинг вирусной нагрузки для оценки эффективности лечения
4. ВГЧ-6-ассоциированный энцефалит:
   • Ганцикловир или фоскарнет в указанных выше дозах
   • При тяжелых формах возможна комбинация ганцикловира и фоскарнета
   • Симптоматическая терапия (противосудорожные препараты, коррекция внутричерепной гипертензии)
5. Профилактика ВГЧ-6 инфекции у реципиентов трансплантаций:
   • Профилактическое назначение ганцикловира или валганцикловира
   • Регулярный мониторинг ДНК ВГЧ-6 в крови с упреждающей терапией при выявлении виремии
6. Хромосомно-интегрированный ВГЧ-6 (ciHHV-6):
   • Обычно не требует лечения, если нет признаков активной инфекции
   • При реактивации интегрированного вируса - стандартная противовирусная терапия

Эффективность противовирусных препаратов против ВГЧ-6 ниже, чем против других герпесвирусов (ВПГ, ВЗВ, ЦМВ). Кроме того, существуют штаммы ВГЧ-6, устойчивые к стандартной противовирусной терапии.

В настоящее время ведутся исследования новых противовирусных препаратов с активностью против ВГЧ-6, таких как бринцидофовир (CMX001) — липидное производное цидофовира с улучшенным профилем безопасности и биодоступности.